به لحاظ سابقه، کهن‌ترین مکان باستانی‌ای که در طول این رودخانه تاکنون شناخته شده‌است دوغار و یک پناهگاه سنگی بنام قلعه بزی واقع در ۳۰ کیلومتری جنوب غربی شهر اصفهان هستند. بر اساس یافته‌های به دست آمده شامل انواع ابزارهای سنگی و همچنین تاریخ‌گذاری با کربن ۱۴، انسانهای شکارگر دوره پارینه سنگی میانی (۴۰۰۰۰ تا ۶۰۰۰۰ سال پیش) در این غارها می‌زیستند. از دیگر محوطه‌های پیش از تاریخ در کنار زاینده‌رود، می‌توان به «تپه آشنا» واقع در ۲۰ کیلومتری غرب شهر چادگان و «تپه جمالو» که به‌تازگی از زیر آب بیرون آمده‌است اشاره داشت.
مورخان، سابقه‌ی شهر اصفهان را با توجه به متون موجود به دوره‌ی ماد نسبت می‌دهند. اما بر اساس مطالعات جدید و آثار به دست آمده از محوطه‌ی باستانی گورتان واقع در محله‌ی نصرآباد اصفهان، قدمت این شهر به دوره‌ی آغاز شهرنشینی یعنی هزاره‌ی چهارم پیش از میلاد می‌رسد. در این محوطه علاوه بر حضور این دوره، شاهد حضور دوره‌های ایلام میانی و عصر آهنIII (ماد) نیز هستیم. شایان ذکر است جِی باستان که بقایای آن امروز به صورت تپه‌های اشرف و جی در منتهی‌الیه اصفهان واقع‌اند نیز درست در کنار زاینده‌رود قرار دارند و این مبین اهمیت این رود در تداوم سکونت انسان در این شهر است.
اماکن تاریخی در استان اصفهان